治疗肝癌，大家最先想到的可能就是手术。然而近年来，免疫治疗以及免疫联合治疗正在被越来越多的肝癌患者应用。
解放军八一医院秦叔逵教授在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上接受访谈时表示，未来肝癌领域的研究和重点发展方向是联合治疗，以免疫治疗为基础的联合治疗更加重要，值得临床高度重视。
01 晚期肝癌，免疫联合治疗有飞跃进展
肝癌无法治愈吗？不是的。
对于早期肝癌，肝切除和肝移植是早期肝癌患者“根治性”的治疗手段，部分患者能达到临床治愈的效果。但对于晚期肝癌患者来说，已经失去了手术机会，治愈几乎称得上“难如登天”，不过，晚期肝癌患者也不要因此失落，在日新月异飞速进展的今日，以靶向治疗和免疫治疗为代表的肝癌系统治疗能使肝癌患者不断延长生存期。
2007年，索拉非尼作为肝细胞癌第一种全身性治疗药物上市，打破了肝癌治疗集中在外科治疗和局部治疗的局面，正式拉开了肝癌系统性治疗的序幕。而后，仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼等靶向药的获批进一步丰富肝癌的靶向治疗“武器”。但靶向药物的整体有效率仍然偏低，且容易出现耐药，使患者难以得到很好的生存获益。
此时，免疫治疗应运而生，多种免疫药物获批肝癌二线治疗适应症，如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗；但是，多项临床应用情况显示，单独使用免疫抑制剂的有效率仅在10%～30%，而联合治疗可以明显提高有效率[1]。此后，围绕免疫联合的研究不断开展，也获得了不少令人惊喜的成就。可以说，免疫联合治疗使肝癌的系统性治疗取得了飞跃般的进步。
目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022》已推荐多种免疫联合治疗方案用于晚期HCC一线治疗，联合治疗方案受到了官方推荐。
02 常见的免疫联合方案
接下来，觅健科普君给大家盘点一些已经获得认可的有效免疫联合方案：
免疫治疗联合抗血管生成
为什么它俩联合的效果好呢？因为肿瘤的生成进展主要靠两个方法：一是生成肿瘤血管，滋养癌细胞，二是靠打击人体免疫力，营造肿瘤微环境。
而抗血管生成药物的作用是让血管正常化，堵住肿瘤的第一条生路；免疫抑制剂则是通过激活和增强人体免疫功能，截断肿瘤的第二条生路。
让人惊喜的是，有研究证实，抗血管生成治疗可以增强免疫功能；而免疫治疗激活免疫系统后，又能反过来促进血管正常化[2]。将这两种治疗手段联合使用，可谓是双管齐下、相辅相成，能够取得更有效、更协同的抗肿瘤效果，这也就成功达到了1+1＞2的效果。
截至目前，免疫联合抗血管生成的“优秀组合”主要有以下几对：
1.“可乐”组合，联合治疗的指明灯
2019年，美国FDA授予帕博丽珠单抗（K药）与仑伐替尼的“可乐组合”针对不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者的一线治疗突破性疗法认定，可用于晚期HCC一线治疗。
根据2020年ASCO大会中该组合的临床数据更新，仑伐替尼联合K药一线治疗晚期肝细胞癌患者的客观缓解率（ORR）为46%，相比于仑伐替尼单药（ORR为24%[3]）几乎翻了一倍！这也就意味着有部分肝癌患者可以借此缩小肿瘤，并获得手术切除的机会，对于提高五年生存率也有积极的意义！
另外值得关注的是，该组合的疾病控制率（DCR）为88%，中位OS高达22.0个月，其中11%的患者达到完全缓解（CR）。“可乐组合”的这些优秀成果无疑给晚期肝癌患者点亮了新方向，也为接下来更多免疫联合方案的出现吹响了前奏。
2.“T+A”疗法，堪称肝癌治疗的里程碑
2020年，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合用药（T+A）作为肝癌免疫一线联合用药，被FDA批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者，是全球首个获批的肝癌免疫联合疗法，并被NCCN肝癌指南推荐为首选方案，获CSCO肝癌指南Ⅰ级推荐。
据IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低 34%，疾病进展风险降低 35%。
对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显临床获益：与索拉非尼相比死亡风险降低 47%，疾病进展风险降低 40%。
“T+A”疗法为中晚期肝细胞癌治疗打开了崭新的道路，堪称近十年来肝癌治疗的里程碑式研究。
3.其他新进展不断，带来更多可能
①“双达组合”
2021年6月，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物在我国被批准用于肝癌的一线治疗。ORIENT 32研究结果显示，双达组合”使患者死亡风险下降 43%。
信迪利单抗与贝伐珠单抗的强强联合，使PD-1药物成功跻身肝癌一线治疗行列，也给晚期肝癌患者带来了更多的治疗选择。
②“双艾组合”
卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合也被通俗称为“双艾组合”，已经是诸多肝癌患者已经熟知的治疗方式了。2022年版CSCO肝癌诊疗指南更新后，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可以用于肝癌一线治疗。
关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的RESCUE研究显示，患者的客观缓解率（ORR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达到77.1%，12个月和18个月OS率分别为74.7%和58.1%，具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
双免联合
①纳武利尤单抗联合伊匹木单抗
全球首个获批的双免联合方案就是“O+Y”：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。
2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准纳武利尤单抗（O药）+伊匹木单抗（Y药），用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，成为了第一套获批的双免疫治疗方案。
研究显示，这一组合的ORR可达33%，总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）得到了明显的提升，中位生存月（OS）也达到了23个月，极大延长了索拉非尼耐药后肝癌患者的生存年限。
②度伐利尤单抗联合替西木单抗
2021年，PD-L1单抗度伐利尤单抗（I药）联合CLTA-4 抑制剂替西木单抗HIMALAYA III期临床研究达到了总生存期的主要终点。
相比一线标准疗法索拉非尼，这套双免联合提高了患者总生存期，显示出统计学意义和临床意义的总生存（OS）益处，也可能成为治疗选择有限、且长期结果不佳的不可切除肝癌患者的一线治疗方案，为肝癌患者带来生存获益。
也就是说，未来，度伐利尤单抗联合替西木单抗有希望成为晚期肝细胞癌患者新的一线疗法！
三联方案
2022年ASCO会议上，我国的研究团队给出了惊喜三联方案：肝动脉灌注化疗（HAIC）联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗。
研究效果令人振奋：根据肿瘤疗效评估新标准，在29位患者中，共有27位患者达到了病情缓解，其中24位患者病灶缩小30%以上，3位患者实现了完全缓解（CR），肿瘤完全消失。
此外，这部分患者的6个月生存率达到93.1%，一年生存率达到了85.8%。这些研究数据都在告诉我们：肝癌患者的生存期有希望越来越长，长期生存将成为大概率事件！
针对晚期不可切除的肝细胞癌，HAIC联合“双达方案”（信迪利单抗和贝伐珠单抗）的研究获得了突出的疗效：有20例（66.7%）患者达到部分缓解（PR），并有资格进行手术切除，其中14人已接受了手术切除术。
这些数据可以说明，HAIC+“双达方案”（信迪利单抗和贝伐珠单抗）可产生有希望的客观缓解率（ORR）、R0手术转化率和pCR率，并且对于初始不可切除的晚期肝细胞癌具有可控的安全性，不过具体的数值探索仍需继续进行。
03 其他免疫联合治疗方案
武汉同济医院肿瘤科主任袁响林教授指出，在中晚期肝癌患者中，免疫治疗联合靶向治疗、放疗、TACE、RFA(射频消融)等，能够降低患者肝癌分期，提高肝功能，同时增强其他治疗的效果[4]。
免疫联合消融[5]
在一项晚期 HCC 患者的非比较临床试验中，替西木单抗和RFA(频射消融)的联合治疗增加了肿瘤内 CD8＋T细胞的浸润数量，这也就意味着免疫联合消融的抗肿瘤效果比单独使用消融更好。
免疫联合放疗
免疫联合放疗，能提升免疫治疗的响应率，更有利于“围剿”癌细胞；而放疗又能反过来通过诱导局部炎症和释放抗原，来激活免疫系统、提高免疫检查点抑制剂的疗效。两者联合，同样能够产生1+1＞2的效果。
2022年ASCO会议上，来自复旦大学附属中山医院放疗科团队进行了一项新研究，采用定体定向放疗（SBRT）联合信迪利单抗，纳入了寡转移（转移灶或复发灶数目 ≤5）的肝癌患者。
研究发现，这项联合方案的1年无进展生存时间（PFS）达到了70%，局部控制率极好，客观缓解率（ORR）高达96%！这个临床数据的披露，无疑为肝癌患者，尤其是寡转移的肝癌患者们，打开了一扇全新的抗癌治疗大门！
总结
确诊晚期肝癌虽然不幸，但并不代表患者就没有生存希望。目前肝癌的治疗手段越来越多，不少觅友也反映说，不仅生存期延长了，生活质量也在逐渐提高。
因此，抗癌路上坚持不放弃，多接收新资讯，学会用医保、关注各项新的研究进展、参加临床试验等，都是不错的抗癌选择！
参考来源
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